Tytuł artykułu:   Wybrane zagadnienia immunomodulacyjnego leczenia chorych na stwardnienie rozsiane
Pierwszy nadesłany:   Mon 21 Jan 2008
Opis:   Interferon (IFN) beta-1b, interferon beta 1a s.c. i i.m. oraz octan glatirameru stanowią najszerzej badane i omawiane środki immunomodulacyjne, które stosuje się obecnie u chorych na nawracająco-ustępujące i wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (NU SR, WP SR). Kliniczne badania nad tymi lekami rozwinęły się kilkoma drogami. Pierwszą, podstawową metodą badań są średniookresowe, randomizowane, maskowane i kontrolowane placebo próby kliniczne [1–3]. Są one zdefiniowane jako badania najwyższej, I lub II klasy [4]. Z reguły rekrutują one na początku duże grupy chorych, które z upływem czasu stają się coraz mniej liczne. Próby te, zwykle po 2–3 latach przekształcają się w otwarte prospektywne badania kliniczne [5,6]. Zmiana metody badania podyktowana jest głównie względami etycznymi, praktycznymi i finansowymi. W próbach leczenia nie można było utrzymywać chorych na SR przez wiele lat na placebo, ponadto występowanie cięższych objawów niepożądanych prowadziło do odkodowania małej liczby chorych. Wieloośrodkowe, długookresowe i kontrolowane placebo badania są poza tym bardzo drogie. Drugą metodą badań są próby bez placebo, w których porównuje się wyniki leczenia u tych samych chorych przed i po podaniu leku (badania III i IV klasy). Oddzielną grupą tych ostatnich badań są próby, w których najpierw stosuje się lek I rzutu, zaś następnie lek II rzutu [7,8].
Tekst artykułu:
W obecnym opracowaniu zajmiemy się wybranymi zagadnieniami stopniowego zwiększania dawki IFN beta-1b, korzyściami z przedłużania immunomodulacyjnego leczenia chorych na NU SR i WP SR oraz sprawą niejednorodności wyników leczenia chorych na WP SR. Ponadto treścią tego przeglądu jest omówienie reakcji na leki immunomodulacyjne i zastąpienia leku I rzutu innym lekiem. Tematem jest także prognozowanie negatywnego wyniku leczenia, konsekwencje przerwania immunomodulacji oraz zagadnienie przywiązania (adherencji) chorych do wybranego leku.

Stopniowe zwiększanie dawki interferonu beta-1b
W kilku pracach wysunięto koncepcję, że wcześnie podane, większe i konsekwentnie stosowane dawki IFN beta-1b s.c. i IFN beta-1a s.c. przynoszą lepsze wyniki terapeutyczne, niż dawki podawane później, mniejsze i przerywane [3,9,10]. Wyjątek stanowi IFN beta-1a i.m., którego mniejsza dawka (30 µg/tydz.) była równie skuteczna, jak większa (60 µg/tydz.). Równocześnie pojawiło się pytanie, czy małe, powoli zwiększane dawki IFN beta-1b są właściwym postępowaniem w zapobieganiu rzutom i niepożądanym objawom. Drugim pytaniem jest, czy standardowe, krótkookresowe dawki leków immunomodulacyjnych (LIM) są korzystną metodą terapii u chorych bez rzutów i aktywnych mózgowych ognisk w rezonansie magnetycznym (RM). Wroe [1] przeprowadził pouczające porównanie działania IFN beta-1b s.c. i placebo w dwóch grupach chorych z NU SR. Pierwszą grupę podzielono na 2 ramiona (podgrupy): 31 chorych otrzymało standardowe dawki Betaferonu® (250 µg s.c. w naprzemienne dni), zaś 34 chorych przyjmowało stopniowo rosnące dawki tego leku (od 62,5 do 187,5 µg co 2. dzień). Druga grupa 33 chorych otrzymała tylko placebo. Po 3 mies. leczeni standardowymi dawkami Betaferonu® mieli 5 razy mniej rzutów niż pozostający na placebo (p=0,029) oraz taką samą liczbę objawów niepożądanych, jak leczeni najpierw małymi dawkami tego leku (p=ns). Natomiast chorzy otrzymujący stopniowo wzrastające dawki IFN beta-1b s.c. wykazali podobną częstość rzutów, jak chorzy otrzymujący placebo (p=0,424). Z danych tych można wnioskować, że stosowanie małych, powoli zwiększanych dawek Betaferonu® nie jest wskazane. Nie hamują one rzutów choroby i nie zapobiegają objawom niepożądanym. Wyniki tego badania wymagają potwierdzenia, ponieważ dotyczą małej grupy chorych, obserwowanej tylko przez 3 mies.
Droga do optymalizacji dawek Betaferonu® nie jest zakończona. Durelli [12] przedstawił wstępne wyniki leczenia 230 chorych na NU SR niższymi oraz wyższymi dawkami IFN beta-1b. Pierwsza grupa leczonych otrzymała co 2. dzień standardową dawkę 250 µg tego leku, zaś druga 375 µg w dni naprzemienne. Tolerancja leku w obu grupach była podobna i częstość objawów niepożądanych statystycznie nie różniła się (p=0,40). Zatem optymalna dawka Betaferonu® nadal nie jest ustalona. Zdaniem niektórych badaczy może ona wynosić u słabo reagujących chorych nawet 500 µg i powinna być stosowana regularnie co 48 godz. Badania nad stosowaniem wyższej dawki dziennej Betaferonu® w wybranej kohorcie pacjentów są w toku.

Przedłużenie leczenia immunomodulacyjnego chorych na NU SR
Autorzy kilku prac z lat 1993–2002 zajęli się walorami długotrwałego leczenia immunomodulacyjnego [1,6,13]. Końcowa ocena prób trwających od 4 do ponad 9 lat nie jest jeszcze możliwa. Na obecnym etapie badań wydaje się, że korzyści z kilkuletniego leczenia są umiarkowane. Należy podkreślić, że zarówno u chorych przyjmujących IFN beta-1b s.c., IFN beta-1a s.c., jak i octan glatirameru (GLAT) nastąpił w ciągu pierwszych 4 lat leczenia wyraźny spadek rocznego wskaźnika rzutów (annual relapse rate, ARR). Kształtowanie się wskaźnika rzutów przedstawia tabela 1.

Wyjściowe wskaźniki rzutów u chorych badanych w 3 próbach były względnie wysokie (2,9–3,4 na rok), co mogło wpłynąć na uzyskanie pozytywnego wyniku terapii. W 4. roku leczenia IFN beta-1a s.c. i w 4. roku podawania Copaxonu® wskaźniki te nie były kontrolowane placebo [5,6]. Wskaźnik rzutów od 4. roku wstrzykiwania Betaferonu® nie różnił się od częstości rzutów po stosowaniu placebo [1]. Autor innej pracy wysunął hipotezę, że stopniowa konwergencja ARR u leczonych Betaferonem® oraz placebo może wynikać z powoli słabnącej reakcji chorych na leczenie [14]. Bardziej prawdopodobne jest, że niknąca różnica ARR u leczonych i nieleczonych wynika z malejącej liczby chorych poddanych analizie.
Pozytywny wynik długotrwałego leczenia immunomodulacyjnego polega głównie na zmniejszeniu ARR i liczby nowych uszkodzeń w RM w czasie T2-zależnym [15,16]. Wpływ tej terapii na niepełnosprawność i progresję choroby jest mniej przekonujący. Znaczny odsetek leczonych z NU SR w granicach 56–65 nie miał w ciągu 5–8 lat progresji (tabela 2.). Należy jednak zastrzec, że wynik ten nie różnił się istotnie od rezultatu po podaniu placebo [1,6], albo też nie był kontrolowany placebo [13] (tabela 2.).
Obiektywna ocena wieloletnich badań jest zresztą utrudniona, ponieważ z biegiem próby ubywa chorych z większą niepełnosprawnością, słabiej reagujących na leczenie i cierpiących na dokuczliwe objawy niepożądane. Dlatego analiza po kilku latach opiera się na chorych z naturalnie łagodniejszym przebiegiem NU SR oraz z lepszą reakcją na leczenie i tolerancją leków.
W kilku pracach zebrano dane badań RM u chorych na NU SR leczonych od 4 do 12 lat za pomocą LIM. W wieloletnim kanadyjskim badaniu porównano u 31 leczonych i 18 kontrolnych wyniki RM przed i w trakcie przeszło 9-letniego leczenia Betaferonem®. Leczeni w porównaniu do nieleczonych mieli mniejszą średnią liczbę uszkodzeń w obrazach T2-zależnych (19,7 vs 21,7; p=0,001) i ognisk w obrazach T1-zależnych określonych jako czarne dziury (1,7 vs 4,4; p=0,009) [17]. W rozszerzonej do 4 lat próbie leczenia Rebifem® 447 chorych wykazano zmniejszone obciążenie uszkodzeniami w obrazach T2-zależnych (mediana -6,2%) w porównaniu do kontrolnych (mediana +7,2%) [15]. W otwartej, 3-letniej próbie 135 chorych z NU SR otrzymało codzienne wstrzyknięcia Copaxonu® [16]. Pacjenci bez rzutów mieli w tym badaniu mniejszą średnią liczbę ognisk T1-zależnych po kontraście (GdT1) (0,61), aniżeli chorzy z rzutami (1,78); p=0,009 [16].

Leczenie chorych na WP SR interferonem beta-1b i beta-1a
Wyniki czterech dużych, randomizowanych i kontrolowanych placebo prób leczenia chorych na WP SR interferonem beta nie przyniosły jednolitych wyników. Badania te objęły 2 711 chorych z niepełnosprawnością od 3,0 do 6,5 pkt w EDSS (Expanded Disability Status Scale). Pacjenci byli leczeni od 2 do 3,7 lat Betaferonem®, Rebifem®, Avonexem® lub placebo [18–21]. Pierwsze i drugie kryteria oceny leczenia były wprawdzie zróżnicowane, lecz wszystkie próby zawierały ocenę proporcji chorych bez rzutów oraz okresu do wystąpienia potwierdzonej progresji choroby (tabela 3.).

Leczenie trzema produktami interferonu beta wykazało u chorych na WP SR pozytywny wpływ na częstość lub ciężkość rzutów oraz na proporcję chorych wolnych od rzutów (tabela 3.). Od 36 do 63% chorych z WP SR leczonych Betaferonem®, Rebifem® lub Avonexem® nie miało przez 2–3 lata rzutów choroby. Innym, ważniejszym parametrem leczenia była u tych chorych progresja niepełnosprawności. Badania wykazały spowolnienie progresji tylko w 2 próbach. Podczas gdy w próbach EUSPMS i IMPACT stwierdzono jednocześnie zmniejszenie częstości rzutów i wydłużenie okresu do wystąpienia progresji, to w próbach NASPMS i SPECTRIMS tego nie dowiedziono [18–21]. Warto zaznaczyć, że zahamowanie rzutów i progresji choroby utrzymywało się po Betaferonie® do 45 mies. [22]. Rozbieżność wyników prób EUSPMS i IMPACT z jednej strony, a NASPMS i SPECTRIMS z drugiej może świadczyć o różnorodności leczonych populacji.
U chorych leczonych Betaferonem&#174; lub Avonexem&#174; stwierdzono istotny spadek nowych lub poszerzających się uszkodzeń w obrazach T2-zależnych po upływie roku lub 2 lat; p<0,001 [18,19]. Grupa otrzymująca Avonex&#174; miała też po 1&#8211;2 latach mniejszą liczbę GdT1-zależnych ognisk [18]. W podgrupie 125 chorych na WP SR leczonych Betaferonem&#174; liczba i długość utrzymywania się GdT1-zależnych ognisk oraz liczba hipointensywnych uszkodzeń w obrazach T1-zależnych (czarnych dziur) były mniejsze niż u otrzymujących placebo; p<0,001 [23]. W przypadkach z poszerzającymi się i dłużej trwającymi uszkodzeniami T1 po kontraście (GdT1), leczenie IFN beta-1b nie zapobiegło przekształceniu się tych ognisk w czarne dziury [23].
Leczenie IFN beta chorych na WP SR bez rzutów i z progresją może być mniej skuteczne. Z reguły jest ono wdrażane u starszych chorych, w późniejszym okresie choroby, u chorych z większą niepełnosprawnością i rozleglejszym uszkodzeniem tkanki nerwowej [24]. Ryzyko niepowodzenia w spowolnieniu progresji u leczonych w próbie NASPMS zależało przynajmniej od dwóch czynników. Zagrożenie to wzrastało u pacjentów, którzy nie mieli w ciągu 2 lat przed leczeniem rzutów (względne ryzyko 2,55) oraz u chorych z mniejszą liczbą aktywnych ognisk w obrazach T1-zależnych po kontraście przed leczeniem (ryzyko 2,13) [25].

Chorzy niereagujący na leczenie immunomodulacyjne
W kilku kontrolowanych oraz otwartych badaniach od 11 do 25% chorych na SR nie reagowało na LIM [26,27]. Odsetek chorych opornych na leczenie wahał się w zależności od kryteriów oceny, wysokości dawek, długości ich stosowania oraz od naturalnego przebiegu choroby [3,6,26,28]. Ogólnie chorzy z krótszym przebiegiem choroby, ostrzejszymi rzutami i liczniejszymi aktywnymi ogniskami w obrazach T1-zależnych po kontraście, lepiej reagowali na LIM, niż chorzy z dłuższą historią choroby, powolnymi rzutami i bez tych ognisk na obrazach RM. Ocenę liczebności chorych niereagujących na próby immunomodulacji komplikuje fakt, że część chorych na początku odpowiada pozytywnie, zaś później okresowo lub trwale przestaje oddziaływać na terapię [26]. Przejściowy brak reakcji stwierdzono między 9 i 15 mies. leczenia Betafronem&#174;, zaś trwały brak odpowiedzi po 21 mies. terapii [26].

W piśmiennictwie toczy się dyskusja na temat kryteriów umożliwiających rozróżnienie reagujących chorych (responders) od nieodpowiadających na leczenie (non-responders) [26,27]. Przyjmuje się, że wzrost ARR w porównaniu do wyjściowej wartości oraz zwiększenie niepełnosprawności o &#8805;1 pkt w EDSS (Expanded Disability Status Scale) lub o 0,5 pkt na rok, jeśli EDSS przekroczyło 5,0 pkt, są klinicznymi kryteriami braku reakcji [26]. Oprócz klinicznego kryterium stosuje się ocenę opartą o wyniki RM mózgu. W pełni reagujący chorzy mają na wstępie aktywne ogniska w obrazach T1-zależnych po kontraście i obciążenie uszkodzeniami mózgu w obrazach T2-zależnych, które znikają lub zmniejszają się po rocznym leczeniu [26,27]. W przeciwieństwie do tego chorzy oporni na leczenie wykazują cały czas identyczną lub nawet rosnącą liczbę aktywnych ognisk w obrazach T1-zależnych po kontraście oraz zwiększone obciążenie uszkodzeniami w obrazach T2-zależnych (lesion load).

Dwuetapowe niekontrolowane próby terapii
Szczególną uwagę zwracają dwuokresowe, otwarte próby leczenia chorych na NU SR, którzy nie zareagowali pozytywnie na leczenie interferonem beta. Brak oddziaływania na lek I rzutu w pierwszym etapie starano się skorygować podaniem leku II rzutu w drugim etapie immunomodulacji [7,8,29,30].
Jeffery i wsp. [7] nie uzyskali w wybranej grupie 10 chorych klinicznej poprawy po leczeniu IFN beta-1b (ARR 3,7, średni stopień EDSS 2,93 pkt); (tabela 4.). Następowe zastosowanie mitoksantronu (MTX) w dawce od 12 mg/m2 co 1&#8211;3 mies. przez rok spowodowało jednak zmniejszenie ARR do 1,7 i niepełnosprawności do średniej wartości 1,48 pkt. Le Page i wsp. [8] stwierdzili w opornej na Betaferon&#174; grupie 11 chorych wzrost ARR do 3,1, EDSS o +3,0 pkt. i zwiększenie liczby ognisk w obrazach T1-zależnych po kontraście u 63% chorych. Podanie MTX 20 mg i.v. na miesiąc przez pół roku obniżyło ARR do 0,27, niepełnosprawność o -1,0 pkt oraz spowodowało u przeszło połowy chorych zmniejszenie liczby ognisk GdT1 o 86%. W innej próbie leczenia IFN beta-1b i metylprednizolanem (MP) i.v. u 14 niereagujących chorych (wzrost niepełnosprawności średnio o +2,2 pkt) stwierdzono poprawę w EDSS (średnio o -1,5 pkt.) po cyklofosfamidzie i deksametazonie i.v. [30] (tabela 4.).

Porównanie rezultatów tych trzech prób wykazało, że niepowodzenie w leczeniu chorych na NU SR nie było trwałe. Zastosowanie leku II rzutu o innym mechanizmie działania przyniosło dostrzegalną poprawę kliniczną i ograniczyło zmiany w RM mózgu.
Wewnątrzgrupowa analiza wyników podawania leków II rzutu w innej pracy nie udowodniła jednak klinicznych korzyści. Casoni i wsp. [29] wyodrębnili kohortę 21 chorych (11% leczonych), którzy nie reagowali na leczenie Betaferonem&#174;, Rebifem&#174; lub Avonexem&#174;. Chorzy ci mieli na początku immunomodulacyjnego leczenia wysoki ARR (3,0) oraz względnie niski stopień niepełnosprawności (3 pkt). Po rocznym leczeniu IFN beta ARR wprawdzie spadł do 1,22, lecz niepełnosprawność wyraźnie narosła do 3,92 pkt; (tabela 4.). Interwencyjne leczenie immunosupresyjne w drugim etapie nie dało wyraźnej poprawy (ARR 1,22, EDSS 4,61 pkt). Próba ta pokazała złożoność leczenia opornych na IFN beta chorych z SR. Negatywny wynik stosowania leków II rzutu może wynikać z 3 przyczyn: 1) z małych dawek LIM, 2) z braku skutecznej kombinacji tych leków, 3) z wyraźnie progresywnego przebiegu choroby.

Konsekwencje przerwania leczenia immunomodulacyjnego
W piśmiennictwie są tylko skąpe dane na temat klinicznych warunków umożliwiających przerwanie leczenia immunomodulacyjnego. Następstwa takiego postępowania nie były szeroko badane. Neurolodzy z Turynu [31]. przeanalizowali u 13 i 14 chorych z NU SR wyniki stopniowego przejścia z Betaferonu&#174; na Avonex&#174; lub kontynuacji leczenia Betaferonem&#174;. Chorzy przed odstawieniem IFN beta-1b nie mieli przez 2 lata rzutów choroby ani aktywnych ognisk w RM mózgu. Zamiana IFN beta-1b na IFN beta-1a i.m. okazała się niekorzystna, ponieważ w porównaniu do kontynuujących IFN beta-1b doprowadziła do wzrostu ARR (0,9 vs 0,2), częstszego występowania progresji (22% chorych vs 0) i większej zmiany liczby mózgowych uszkodzeń PD/T2-zależnych (+67 vs. -0,9%); p=0,05. Przerwanie stosowania Betaferonu&#174; spowodowało więc reaktywację choroby u chorych, którzy uprzednio mieli stabilne SR. Również niekorzystna okazała się roczna przerwa w leczeniu Copaxonem&#174;. Csepany i Csiba [32] stwierdzili wzrost ARR (p=0,005) i niepełnosprawności (p<0,05) u 11 chorych z NU SR, którzy po 3 latach terapii przerwali na rok wstrzyknięcia tego leku. Autorzy porównali te niekorzystne wyniki u 11 chorych ze stabilnymi i nieco lepszymi wynikami u 12 chorych przyjmujących bez przerwy przez 4&#8211;5 lat Betaferon&#174; [32]. Rezultaty obu otwartych prób należy traktować raczej jako kliniczną impresję, aniżeli jako udowodnione dane naukowe. Wstępne obserwacje mogą jednak sugerować, że systematyczne stosowanie LIM ma przewagę nad przerywanym leczeniem.

Czy można przewidzieć negatywny wynik immunomodulacji u chorych na NU SR?
Wczesne zastosowanie LIM u chorych z klinicznie izolowanymi zespołami (clinically isolated syndromes, CIS) lub z NU SR staje się coraz powszechniejszą praktyką [9,23]. Podanie IFN beta-1a i.m. zaraz po pierwszym rzucie zahamowało wystąpienie następnego rzutu choroby u 76% leczonych w ciągu 2 lat [33]. Powstaje pytanie, czy można od początku przewidzieć negatywny wynik immunomodulacji u chorych leczonych przez 2&#8211;3 lata. Jakość terapeutycznej odpowiedzi zależy jednak od tak wielu czynników, że taka predykcja nie jest możliwa. Analiza pojedynczych demograficznych, klinicznych, paraklinicznych lub immunofarmakologicznych czynników prowadzi zwykle do fałszywych wniosków. Nie wiadomo czy rodzaj LIM, dawkowanie, częstość wstrzyknięć, jego biodostępność lub występowanie przeciwciał neutralizujących mają statystycznie istotne prognostyczne znaczenie. Rio i wsp. [34] nie wykryli metodą analizy regresji istotnej asocjacji między badanymi czynnikami klinicznymi i trwałą, negatywną reakcją na Betaferon&#174; po 2 latach terapii. Wyjątek stanowiła niższa częstość rzutów w czasie obserwacji; p<0,00001. W dwóch innych pracach asocjacja kilku czynników z pozytywnym wynikiem terapii po roku stosowania Betaferonu&#174; zyskała istotny stopień prawdopodobieństwa. Zahamowanie rzutów, niski stopień niepełnosprawności, brak progresji oraz ustąpienie aktywnych ognisk T1-zależnych po kontraście w 1. roku leczenia rokują lepiej niż częste rzuty wymagające leczenia MP i.v., narastanie niepełnosprawności i występowanie nowych ognisk GdT1 i PD/T2 [27,35].

Zagadnienie przywiązania chorych do wybranego leku
Jednym z czynników, który wpływa na rezultat leczenia, ale nie wystarcza, ażeby zapewnić pozytywny wynik terapii, jest przywiązanie pacjentów do wybranego leku. Tremlett i wsp. [36] analizowali trwałość leczenia IFN beta-1b lub IFN beta-1a u 585 chorych na NU SR. Chorzy przerywali leczenie na miesiąc lub dłużej, zmieniali LIM lub na stałe rezygnowali z leczenia. Ogółem 190 na 585 chorych (32%) nie wytrwało w konsekwentnym przyjmowaniu pierwszego leku. Około 10% chorych porzuciło leczenie po miesiącu, zaś 17% po roku. Tylko 5% chorych przerwało leczenie IFN beta już po 7&#8211;21 dniach lub dopiero po roku. Krytycznym interwałem dla monoterapii jest zatem okres między
1. a 12. mies. terapii. Głównymi przyczynami przerwania leczenia był brak poprawy lub pogorszenie stanu zdrowia (u ok. 20%) oraz uporczywe objawy niepożądane (u 12%) [36]. Motywację do leczenia innym LIM zachowało 121 badanych (20%), zaś 69 (12%) na trwałe utraciło chęć przyjmowania LIM. Negatywny stosunek do leczenia częściej występował u chorych z większą niepełnosprawnością i dłuższym przebiegiem choroby [26]. Ogółem w cytowanej pracy ponad połowa chorych wykazała stałe przywiązanie do pierwszego leku. Podobne wyniki stwierdzono w dużej kohorcie 991 chorych na NU SR [37]. Spośród badanych 28% nie podjęło immunomodulacyjnego leczenia, 50% pozostało przy jednym leku, przeszło 16% brało 2 leki immunomodulacyjne, zaś tylko 5% leczyło się 3 lub 4 lekami [37]. Ogółem 67% pacjentów przerwało leczenie Avonexem&#174;, ponad 16% Betaferonem&#174;, 16% Copaxonem&#174; i tylko 1,3% mitoksantronem. Nie potwierdza się zatem przypuszczenie, że duża większość chorych pozostaje przywiązana tylko do jednego leku oraz że znaczny odsetek chorych przerywa leczenie mitoksantronem z powodu jego toksyczności. Trwałe przyjmowanie pierwszego leku jest jednym z warunków korzystnego wyniku leczenia tylko u części chorych. Zamiana leku na inny LIM okazała się lepszym postępowaniem u ok. 20% leczonych [37].

źródło: www.termedia.pl

Piśmiennictwo
1. IFNB MSSG and the Univ. of Brit. Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285.
2. Johnson K. i wsp. and the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in RR MS: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995; 45: 1268-1276.
3. OWIMS. Evidence of interferon b-1a dose response in RR MS. Neurology 1999; 53: 679-686.
4. Goodin D., Frohman E., Garmany G. i wsp. Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Neurology 2002; 58: 169-178.
5. Johnson K., Brooks B., Ford C. i wsp. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Multiple Sclerosis 2000; 6: 255-256.
6. PRISMS-4. Long-term efficacy of interferon-b-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628-1636.
7. Jeffery D., Durden D., Burdette J. Trial of combined mitoxantrone and interferon beta-1b therapy in patients with worsened MS using monthly gadolinium enhanced MRI. Multiple Sclerosis 2001; 7: suppl. 1, S66.
8. Le Page E., Leray E., Coustans M. i wsp. Induction treatment with mitoxantrone during 6 months in worsening RR MS: a rescue therapy for sub-optimal responders to interferon beta? A pilot study. Multiple Sclerosis 2002; 8, suppl. 1, S126.
9. Mikol D. Treat early, but treat hard: interferon-b dose makes a difference. J Neuro-Opht 2001; 21: 237-239.
10. Coyle P., Hartung H.-P. Use of interferon beta in multiple sclerosis: rationale for early treatment and evidence for dose &#8211; and frequency-dependent effects on clinical response. Multiple Sclerosis 2002; 8: 2-9.
11. Wroe S. Effects of interferon beta-1b titration on efficacy and tolerability. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S118.
12. Durelli L. Dose and frequency of interferon treatment matter &#8211; INCOMIN and OPTIMS. The Schering Satellite Symposium at the 12th ENS Meeting. Berlin 2002, 8.
13. Johnson K., Brooks B., Ford C. i wsp. Results of the long-term (8-year) prospective, open label-trial of glatiramer acetate for relapsing multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249: suppl. 1, I/204.
14. Cendrowski W. Convergence of relapse rates in Betaferon and placebo treated multiple sclerosis patients: indication for combination therapy? J Neurol Sci 2001; 187: suppl. 1, S452.
15. PRISMS Study Group. MRI results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of IFN-b1a in RR MS. Ann Neurol 1999; 46: 197-206.
16. Wolinsky J., Naravana P., Johnson K. i wsp. United States open-label glatiramer acetate extension trial for relapsing multiple sclerosis: MRI and clinical correlates. Multiple Sclerosis 2001; 7: 33-41.
17. Rice G., Kirk S., Nicolle E. i wsp. Further evidence for very long term efficacy in interferon beta-1b in relapsing remitting patients. Abstracts of the Benzon Symposium on Multiple Sclerosis. Copenhagen 2002, VI-6.
18. Cohen J., Goodman A., Heidenreich F. i wsp. Results of IMPACT, a phase 3 trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS. Neurology 2001; 56: suppl. 3, A148-A149.
19. European Study Group on Interferon b-1b in Secondary Progressive MS. placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon b-1b in treatment of secondary progressive MS. Lancet 1998; 352: 1491-1497.
20. Goodkin D. and NASPMS Study Group on Interferon beta-1b in secondary progressive MS. Clinical and MRI results of a 3-year randomized controlled trial. Neurology 2000; 54: 2352.
21. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS. Neurology 2001; 56: 1496-1504.
22. Kappos L., Polman C., Pozzilli C. i wsp. Final analysis of the European multicenter trial of IFN b-1b in secondary-progressive MS. Neurology 2001; 57: 1969-1975.
23. Brex P., Molyneux P., Smiddy P. i wsp. The effect of IFN b-1b on the evolution of enhancing lesions in secondary progressive MS. Neurology 2001; 57: 2185-2190.
24. Cendrowski W. Przebieg naturalny i rokowania. W: Cendrowski W. Stwardnienie rozsiane. Wyd. 2. PZWL Warszawa 1993, 194-209.
25. Cendrowski W. The risk of treatment failure in secondary progressive multiple sclerosis: a short meta-analysis. Abstracts of the Benzon Symposium on Multiple Sclerosis. Copenhagen 2002, VI-2.
26. Proceedings of the Symposium on the importance of sustained efficacy in the treatment of multiple sclerosis. Adis International. Malaga 2002, 33-41.
27. Rudick R., Cutter G., Baier M. i wsp. Gadolinium enhancing lesions as a surrogate marker of interferon response. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S21.
28. Kita M., Goodkin D. Treatment for progressive forms of MS. W: Hawkins C., Wolinsky J. (red.). Principles of Treatments in Multiple Sclerosis. Butterworth Heinemann. Oxford 2000, 148-162.
29. Casoni F., Manneschi L., Pesci I. i wsp. Multiple sclerosis: the question of unresponsiveness to interferon beta therapy. J Neurol 2002; 249: suppl. 1, I/202.
30. Khan O., Zvartau-Hind M., Caon Ch. i wsp. Effect of monthly intravenous cyclohosphamide in rapidly deteriorating multiple sclerosis patients resistant to conventional therapy. Multiple Sclerosis 2001; 7: 185-188.
31. Barbero P., Pipieri A., Verdun E. i wsp. Is it possible to reduce the dose of interferon beta in MS patients with a prolonged MRI-confirmed absence of disease activity? AAN 54th Annual Meeting. Neurology 2002; 58, suppl. 3, A493.
32. Csepany T., Csiba L. Importance of continuous immunomodulatory treatment in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S123.
33. Beck R., Chandler D., Cole S. i wsp. Interferon b-1a for early MS: CHAMPS trial subgroup analysis. Ann Neurol 2002; 51: 481-490.
34. Rio J., Nos C., Borras C. i wsp. Transient and permanent treatment failure in a cohort of RRMS patients treated with interferon beta. Multiple Sclerosis 2001; 7: suppl. 1, S11.
35. Roullet E. Predictive value of the one-year clinical response to beta-interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S82.
36. Tremlett H., Oger J. Non-adherence to the beta-interferons for multiple sclerosis in clinical practice. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S35.
37. Mikol D., Burns T., Bennett S. i wsp. Patterns of MS treatment with disease modifying therapies before entry into an open label clinical trial of Rebif&#174; injections. Multiple Sclerosis 2002; 8: suppl. 1, S88.
Ten artykuł został opublikowany na:
Strona: Biegusy - Stowarzyszenie Chorych na Stwardnienie Rozsiane
URL: http://www.biegusy.zgora.pl/modules/articles/article.php?id=27